Bases moleculares del cáncer

A las poblaciones celulares se las puede clasificar en base a su estado proliferativo, en tres grandes grupos:

1. Estáticas: Son aquellas que permanecen en un estado de G0 continuo, como por ejemplo las neuronas.
2. Estables: Células que se hallan en g0, pero ante un estímulo pueden entrar en e ciclo celular (G1), como lo son los hepatocitos. 
3. Renovables: Aquellas células que están en renovación constante. Ejemplo, los enterocitos.

El tamaño de las poblaciones depende de tres factores estrechamente relacionados que son:

• Tasas de proliferación celular
• Diferenciación
• Muerte celular por apoptosis

Ciclo celular: El ciclo celular consta de cuatro estadíos activos (G1, S, G2 y M), y uno quiescente, el GO en el que no hay actividad celular replicativa. 

Este ciclo celular se halla regulado, de modo tal que a la descendencia celular no lleguen daños genómicos que puedan convertir a esa célula en una tumoral. Esta regulación se realiza en dos puntos del ciclo celular:  G1/S y G2/M, que son controladores de la existencia de daño en la estructura del DNA que contiene la célula y del DNA recién sintetizado respectivamente. 

Si estos puntos de control falla, la célula conduce al cáncer, pero debe aclararse que deben existir Múltiples mutaciones en el DNA para que la célula produzca cáncer. Estas mutaciones están dentro de lo que se denomina Carcinogénesis.

1)  Daño genético no letal: Que son las mutaciones acumuladas, que van a "atacar" genes cruciales en la transformación neoplásica de las células, que son producidas por:

• Factores genéticos: En un 5-10% de los casos por heredar un gen mutado. 
• Factores Ambientales: Que en contacto con el huésped pueden ser causantes de transformaciones neoplásicas.

1. Químicos  

   2. Físicos

 

   3. Virus como el HPV y el HTLV-1 que ataca a las células T.

2) Mutaciones de protooncogenes: 

• F de creciemiento: PDGF, TGFalfa, HGF
• Rc de F de crecimiento: EGF, CSF, PDGFrc, Rc para factores, Neurotróficos.
• Transducción: RAS
• Transcripción: MYC
• Ciclo celular: Ciclinas y CDK

Antincogenes:

• Prot RB
• p53
• Vía APC/betaCatenina

Genes reparadores del DNA

• BRCA-1
• BRCA-2

Genes de la apoptosis (desbalance)

• Bad, Bax
• BCl-1

3) Expansión clonal de la célula cancerosa.

4) Carcinogénesis:

• Genotípica: Mutaciones acumuladas y específicas
• Fenotípicas: Invasión local, crecimiento ilimitado, Metástasis.

Por otro lado existe un Fenómeno Neoplásico que siguen las células neoplásicas, y que guardan ciertas características que son:

1. Autosuficiencia en las señales de crecimiento
2. Insensibilidad a las señales inhibidoras del crecimiento 
3. Evasión de la Apoptosis
4. Defectos en la reparación del DNA e inestabilidad genética
5. Potencial replicativo ilimitado
6. Angiogénesis
7. Invasión y metástasis
8. Inducción de la inflamación
9. Desregulación del metabolismo celular energético
10. Evasión del sistema inmune

Evasión del sistema inmune (células tumorales)

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Neoplasia II

A las neoplasias se las puede clasificar desde distintos puntos de vista. 

Analizando su comportamiento extensivo, se los puede clasificar en:

• Infiltrados, que son las NB que tienen invasión sólo dentro del tejido que les dio origen, permaneciendo dentro del mismo con límites bien definidos por una cápsula de tejido conectivo (NB).
• Invasivos y Destructivos, que son las NM, las cuales no sólo invaden el tejido que les dio origen, sino que degradan su membrana basal y se "exportan" a tejidos alejados del de origen por alguna vía de diseminación, a causa de su carencia de una cápsula que la contenga (NM).

De acuerdo a su morfología se caracteriza por atipía microscópica, dada por 

• Mitosis, aumentada en número (Notorio en la NM, lo que le da el crecimiento rápido).
• Tamaños variables del núcleo y el citoplasma, con aumento de su relación morfológica. (NM).
• Formas variadas, lo que se denomina pleomorfismo. (NM)

Macroscópicamente, se puede observar una alteración local o total de la masa tisular a la cual pertenecen o se sitúan en el caso de las NM. Puede verse reflejado en la aparición de hemorragias y necrosis. 

Según el grado de diferenciación: 

1. I: Bien diferenciado. (Característico de NB)
2. II: Moderadamente diferenciado. (NM)
3. III: Indiferenciado, anaplasia (Característico de las NM).

Desde un enfoque  del derivado embriológico, o histogénesis, se clasifican en:

• Epiteliales
• de Tejido de Sostén, Músculos y Vasos
• de Tejido Linforeticular y Hemopoyético
• de Tejido Nervioso 
• de Melanocitos
• de Células Germinales

Según la gradación y la estadificación se clasifican en:

El grado hace referencia al estadío de diferenciación en el que se hallan las células tumorales, asi como el número de mitosis realizadas. Se jerarquiza del I al IV, aumentando el número en relacíon directa con su grado de anaplasia.

El estado tiene presente el tamaño de la lesión primaria, la extensión a ganglios regionales, y la presencia/ausencia de metástasis. Clínicamente tiene mayor valor que el grado. 

De acuerdo a estos dos criterios, se han unificado las nomenclaturas de las neoplasias por dos centros investigativos del cáncer que son :

• UICC (EE.UU.): Que toma la nomenclatura TNM (T lesion tumoral primaria, que la califica según la invasión, siendo 0=In Situ, y de 1 a 4=Aumento de la invasión directamente proporcional al número asignado; N (nodo) afectación al ganglio regional más próximo, que se califica con 0=Sin afectación y de 1 a 3=Afectación en aumento; M de metástasis hematógena, con calificación 0=Sin metástasis, y 1 o 2=Con metástasis hematógena).
• AJC (Francia): Que califica con estadíos del 0 al IV, especificando en cada estadío el tamaño, la diseminación, y la metástasis.

Y según el comportamiento biológico:

Clasificaión de Neoplasias

Neoplasias Epiteliales 
A. Benignas
De Revestimiento

Papiloma

• El Papiloma es un tipo de neoplasia epitelial benigna de revestimiento escamosa que apararece como una saliencia digitiforme, o verruga, que se puede hallar en piel (verrugas), genitales sexuales (condiloma) o en faringe de RN (múltiples), o en las de adultos (única en cuerdas vocales, o múltiples en infección por HPV).

De la epidermis y de los folículos pilosos que cuando se hallan pigmentados suelen confundirse con neoplasias malignas:

• Queratosis Seborreica son manchas de diámetro variable, formados por células basaloides pigmentadas por la queratina, que se ven de color pardo y con lupa se pueden ver porosas.
• Queratoacantoma que es una pápula de color carne que aparece en areas expuestas al sol, que presentan una erupción celular con un cráter central taponado por células queratinizadas, que se rodean de células epiteliales proliferantes (erupción).

B. Premalignas y Malignas

• Queratosis Actínica miden menos de un centímetro son de color pardo y tienen un aspecto rugoso. En la piel aparecen como cuernos cutáneos, e histológicamente se presenta una atipía en la membrana basal con disqueratosis y en el estrato córneo se presenta hiperqueratosis. 
• Carcinoma Epidermoide: Segundo carcinoma de piel más frecuente en personas mayores por exposición al sol, luego del carcinoma basocelular, aunque también se halla en mucosas oral, de faringe, de esófago, pulmón, vagina, vulva, cuello de útero y pene: con mayor incidencia en hombres. Primero se presentan como carcinomas in situ, donde se ven: en piel como costras de color rojo, y en mucosas de color blanco. Luego invade la membrana basal formando nódulos indoloros que en la piel forman los cuernos cutáneos.
  Se ven en el corte histológico la presencia de  globos córneos y uniones intercelulares con desmosomas.
  Metastatizan primero por vía linfática a ganglios y luego por vía hemática.

Carcinoma epidermoide diferenciado con globos córneos

• Carcinoma Basocelular aparecen como telangectasias (piel perlada con vasos dilatados), que aparecen sólo en la piel pilosa. Son invasores pero no metastatizan. Son células semejantes a las de la capa basal de la epidermis.

Neoplasias Glandulares

A. Benignas (Adenomas)

• Papilomas
• Pólipos
• Cistoadenomas

B. Borderline

Límite entre benignidad y malignidad. Son característicos de ovarios.

C. Malignos (Adenocarcinomas)

• Poliposos

Neoplasias I

Existen mecanismos de adaptación celular ante agentes nocivos que son:


Atrofia: Reducción en el número y tamaño de las células pertenecientes al tejido injuriado, que se traduce sobre éste. Un ejemplo son los músculos que se inmovilizan por un período prolongado, como puede ser luego de un enyesado.
Hipertrofia: Aumento del tamaño celular y tisular, por creciemiento citoplasmático (aumento del metabolismo transcripcional), que se traduce en un aumento del tamaño de la célula; como ocurre en los músculos esqueléticos ante el ejercicio intenso prolongado (fisiológico) o aumento de los miocitos cardíacos ante una insuficiencia cardíaca (patológico).
Hiperplasia: Aumento del número de células, que se acompaña de hipertrofia generalmente. Puede ser fisiológico (útero durante el embarazo) o patológico (endometrio).
Metaplasia: Reemplazo de un tipo de células adultas por otras menos diferenciadas que se produce por diversos estímulos como pueden ser: 

Aparición de epitelio cilíndrico en la porción inferior
del esófago que reemplaza al estratificado plano.         

Estratificación plana de las ce del epitelio respiratorio
por consumo crónico de cigarrillos.

Neoplasia Cervical Intraepitelial

Neoplasia: Masa de tejido anormal cuyo crecimiento es excesivo e incoordinado en comparación con el tejido de origen y persiste en forma permanente luego de quitar la noxa, que no cumple función alguna. (Willis)
Conserva determinadas características:

Proliferación Autónoma

Crecimiento Excesivo y

Desorganizado

Los tumores contienen dos tipos de células: las neoplásicas, que son aquellas del parénquima, que están en proliferación descontrolada; y las células del estroma, que es el tejido       conectivo que rodea a la masa celular aportándole nutrientes y soporte.

Las neoplasias pueden ser de dos tipos:   

• Benignas: Tienen un crecimiento expansivo y lento, limitado al lugar en el que se produce debido a que poseen cápsula que contiene las células. Son células diferenciadas, pero NUNCA anaplásicas. 
• Malignas: Poseen un crecimiento ilimitado y rápido que no respeta límites de origen, y se pueden extender por degradación, a cargo de ellas, de la membrana basal, pudiendo "escapar" del tejido que le dio origen y diseminando a tejidos lejanos por medio de vía sanguínea, linfática o transcelómica. Pueden ser células que vayan desde una anaplasia, hasta una gran diferenciación.  

Diferenciación: Grado en que las células neoplásicas se asemejan a las células normales equivalentes tanto morfológica como funcionalmente.

Anaplasia: Es la falta de diferenciación por parte de una célula, que en el caso de una neoplasia da diagnóstico de cáncer. Contienen ciertas características que identifican las células y son:

• Pleomorfismo
• Morfología nuclear anormal con condensación de la cromatina
• Mitosis
• Pérdida de polaridad
• Células gigantes, que en ocaciones se hayan multinucleadas

Las Metástasis son mecanismos por los cuales las neoplasias MALIGNAS diseminan las celulas tumorales llegando a tejidos que estan lejos del tejido que les dio origen. Las metástasis pueden ser por tres vías: 

1. Transcavitación: Llegan a campos serosos como peritoneo, pericardio, pleura, por diseminación de una tejido vecino.
2. Linfática: Llegan a órganos que están en el recorrido linfático normal.
3. Hematógena: Llegan a los órganos que se anteponen en el recorrido venoso como pulmón e hígado.

La Displasia es una alteración del crecimiento, diferenciación y maduración de las células que aún no es una neoplasia, sino que es una lesión precancerosa. NO ES UN MECANISMO DE ADAPTACIÓN CELULAR!
Aparecer células mitóticas en estratos no basales de las capas celulares producto de la proliferación hacia la luz, núcleos grandes con respecto al tamaño citplasmático y pleomorfismo celular.
Son lesiones precancerosas. 

Displasia Cervical Uterina

Nomenclatura de neoplasias:  

ADENOMA: Tumores benignos epiteliales de aspecto glandular o derivados de glándulas.
 Los de aspecto macizos pueden ser:

• Quistes: Cistoadenoma
• Sobresaliencia quística: Papilomas 
• Sobresaliencia quística sobre capa mucosa: Pólipos.   

OMA: Tumores benignos del parénquima.
CARCINOMAS: Tumor Maligno de células epiteliales:

• De revestimiento: Carcinoma escamoso
• Secretor: Adeno-carcinoma

SARCOMA: Tumor maligno derivado del tejido mesenquimal.

 

El papiloma es un adenoma que sobresale micro o macroscópicamente del tejido normal, mientras que el pólipo hace sobresaliencia sobre epitelios mucosos.  

Pleomorfismo en Gl Parótida

 

Teratoma ovárico. Presencia de múltiples ce mesenquimales.

Los teratomas se producen sobretodo en ovarios donde existen células pluripotenciales, por lo que aparecen células de distintos tejidos.

Existen dos conceptos que NO SON NEOPLASIAS, pero que tienen estrecha relación con éstas:

TC que muestra un hamartoma en pulmón izq

1. El Hamartoma, que es una diferenciación aberrante que puede producir una masa de células especializadas, desorganizadas, pero maduras; pertenecientes a un tejido típico de la zona. Un ejemplo es una hamartoma en pulmón, que contiene alvéolos, cartílago,  vasos sanguíneos y linfáticos, músculo liso y conectivo. 
2. El Coristoma, que es un resto ectópico de tejido normal que no pertenece al tejido en el que se encuenttra. Un ejemplo es el resto nodular pancreático en la mucosa del intestino.

Granuloma

El Granuloma es una forma de Inflamación Crónica en el cual la persistencia de la noxa, que genera la diferenciación de los macrófagos a células epiteloides que rodean al agente "inactivándolo".
Puede tener dos orígenes: 

Granuloma por cuerpo extraño. Ce gigantes con nucleos difusos

• Cuerpo extraño: Objetos inertes que generan la extravasión de grandes cantidades de macrófagos, visibles sólo macroscópicamente, que se diferencian a células epiteloides (aspecto de epitelio); que rodean al cuerpo extraño, pero que no tienen capacidad fagocítica. Éstas pueden fusionarse formando células gigantes polinucleares cuyos nucleos se disponen en forma difusa. 

Ce gigante de Langhans.

• Inmunitario: Partículas insolubles, como son las micobacterias (como TBC). El agente es ingerido por el macrófago y presentado a un Lt CD8, que comienzan a secretar IL-12 que activa mas macrófagos que sintetizan IL-1, TNF e INF gamma, que reclutan mas monocitos que se acumulan y diferencian a células epiteloides y comienzan a fusionarse organizando los núcleos de la nueva célula multinucleada en forma de herradura, denominadas ce gigantes de Langhans. El granuloma se haya rodeado por linfocitos y neutrófilos. 

El granuloma puede seguir vías evolutivas como:

1. Necrosis caseosa.
2. Fibrosis
3. Calcificación

Existen diversas enfermedades Granulomatosas como: 

• TBC
• Lepra
• Cripto Sarcoidosis
• Enfermedad del arañazo de gato
• Histoplasmosis

Inflamación Crónica

Macrófagos, ce principal de la IC

La INFLAMACIÓN CRÓNICA es un proceso inflamatorio que se extiende a lo largo de semanas o meses, en los que conviven :

• Inflamación
• Lesiones tisulares
• Intentos de reparación

Diversas causas son generadoras de la IC, y pueden ser:

1. Persistentes: Micobacterias, hongos, algunos virus y parásitos; que son difíciles de erradicar, y producen reacción de hipersensibilidad tardía y pueden conducirse a una reacción granulomatosa.
2. Mecanismo inmunitario: Enfermedades autoinmunes que provocan daño tisular e IC comunes como la artritis reumatoidea o lupus erimatoso.
3. Exposición prolongada a noxas (exógenas o endógenas): Inhalación de sílicos o hipercolesterolemia o diabetes q pueden llegar a generar placas aterómicas.

La IC se caracteriza por tres aspectos que son:

• Infiltración de fagocitos monucleares 
• Destrucción tisular por las células inflamatorias o por la noxa
• Angiogénesis (formación de nuevos vasos) y Fibrosis (fibrilación del nuevo tejido)

Infiltración:

Se produce la activación de los macrófagos por medio de los Lt o los NK que producen la sustancia activadora, el INF gamma, que provocan en estos el aumento de enzimas lisosomales, aumento de la actividad fagocítica y producción de metabolitos, cuyo aumento conlleva a la IC.
Los metabolitos como el TGF beta, PDGF; así como fragmentos del colágeno, integrinas y fibrinopéptidos, provocan la atracción y activación de mas monocitos. El TNF alfa y la IL-1 reclutan Lt a los cuales el macrófago presenta el antígeno procesado activando al linfocito correspondiente, el cual va a secretar mas INF gamma, y por otro lado TNF alfa e IL-17 que promueven el reclutamiento de los macrófagos.
La eoxina atrae PMN, sobretodo los eosinófilos, que secretan la PBM (Proteína Básica Mayor), sobretodo en infecciones por parásitos, que genera daño tisular.
Los linfocitos T que han sido activados secretan IL-12 que actúa como coestimuladora entre linfocitos, y por otro lado pueden activar a los linfocitos B, en los que provoca la diferenciación a plasmocitos que secretan Ac específicos. Por otro lado, puede haber acumulación de los mismos, dandole al M/O un aspecto de tejido con centros germinativos.
Los mastocitos pueden unir a su Rc FC Ig E que produzcan reacciones anafilácticas con liberación de Histamina y metabolitos del AA.

Destrucción tisular:

El daño tisular se genera por productos de los macrófagos como son: proteasas, metabolitos activos del oxígeno (IROS), metaloproteínas encargadas de degradar el colágeno de la MEC,  y la PMB.

Angiogénesis y Fibrosis:

Angiogénesis a partir de vasos preexistentes

El VEGF secretado por los macrófagos provoca ramificaciones colaterales de los vasos preexitentes que comienzan a expresar Rc VEGF-2 con actividad Tyr-K; mientras que las angiopoyetinas reclutan las células perivasculares y el TGF beta estabiliza los nuevos vasos por formación de la nueva MEC perivascular, sobretodo colágeno. 

Otro origen posible es a partir del reclutamiento y diferenciación de células de la médula ósea denominadas CPE.

Mientras esto se produce, las metaloproteasas van librando de MEC el espacio que ocupara el neovaso. Esto se produce entre los primeros 3 días.

Fibrosis

En los días siguientes hasta el 10mo día aparece la fibrosis, tipo de reparación, que se genera por un aumento de la proliferación y proliferación de los fibroblastos producto de factores secretados por los macrófagos como TGF beta, PDGF, EGF, FGF y citocinas como IL-1 y TNF alfa secretadas a la vez por los mismos fibroblastos, los cuales aumentan su producción de colágeno III a grandes niveles, provocando el colapso de los nuevos vasos, lo que genera una cicatriz avascular. Las colagenasas se hayan detenidas debido a inhibidores de proteasas secretados durante el proceso de cicatrización.