Bases moleculares del cáncer

A las poblaciones celulares se las puede clasificar en base a su estado proliferativo, en tres grandes grupos:

1. Estáticas: Son aquellas que permanecen en un estado de G0 continuo, como por ejemplo las neuronas.
2. Estables: Células que se hallan en g0, pero ante un estímulo pueden entrar en e ciclo celular (G1), como lo son los hepatocitos. 
3. Renovables: Aquellas células que están en renovación constante. Ejemplo, los enterocitos.

El tamaño de las poblaciones depende de tres factores estrechamente relacionados que son:

• Tasas de proliferación celular
• Diferenciación
• Muerte celular por apoptosis

Ciclo celular: El ciclo celular consta de cuatro estadíos activos (G1, S, G2 y M), y uno quiescente, el GO en el que no hay actividad celular replicativa. 

Este ciclo celular se halla regulado, de modo tal que a la descendencia celular no lleguen daños genómicos que puedan convertir a esa célula en una tumoral. Esta regulación se realiza en dos puntos del ciclo celular:  G1/S y G2/M, que son controladores de la existencia de daño en la estructura del DNA que contiene la célula y del DNA recién sintetizado respectivamente. 

Si estos puntos de control falla, la célula conduce al cáncer, pero debe aclararse que deben existir Múltiples mutaciones en el DNA para que la célula produzca cáncer. Estas mutaciones están dentro de lo que se denomina Carcinogénesis.

1)  Daño genético no letal: Que son las mutaciones acumuladas, que van a "atacar" genes cruciales en la transformación neoplásica de las células, que son producidas por:

• Factores genéticos: En un 5-10% de los casos por heredar un gen mutado. 
• Factores Ambientales: Que en contacto con el huésped pueden ser causantes de transformaciones neoplásicas.

1. Químicos  

   2. Físicos

 

   3. Virus como el HPV y el HTLV-1 que ataca a las células T.

2) Mutaciones de protooncogenes: 

• F de creciemiento: PDGF, TGFalfa, HGF
• Rc de F de crecimiento: EGF, CSF, PDGFrc, Rc para factores, Neurotróficos.
• Transducción: RAS
• Transcripción: MYC
• Ciclo celular: Ciclinas y CDK

Antincogenes:

• Prot RB
• p53
• Vía APC/betaCatenina

Genes reparadores del DNA

• BRCA-1
• BRCA-2

Genes de la apoptosis (desbalance)

• Bad, Bax
• BCl-1

3) Expansión clonal de la célula cancerosa.

4) Carcinogénesis:

• Genotípica: Mutaciones acumuladas y específicas
• Fenotípicas: Invasión local, crecimiento ilimitado, Metástasis.

Por otro lado existe un Fenómeno Neoplásico que siguen las células neoplásicas, y que guardan ciertas características que son:

1. Autosuficiencia en las señales de crecimiento
2. Insensibilidad a las señales inhibidoras del crecimiento 
3. Evasión de la Apoptosis
4. Defectos en la reparación del DNA e inestabilidad genética
5. Potencial replicativo ilimitado
6. Angiogénesis
7. Invasión y metástasis
8. Inducción de la inflamación
9. Desregulación del metabolismo celular energético
10. Evasión del sistema inmune

Evasión del sistema inmune (células tumorales)

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Neoplasia II

A las neoplasias se las puede clasificar desde distintos puntos de vista. 

Analizando su comportamiento extensivo, se los puede clasificar en:

• Infiltrados, que son las NB que tienen invasión sólo dentro del tejido que les dio origen, permaneciendo dentro del mismo con límites bien definidos por una cápsula de tejido conectivo (NB).
• Invasivos y Destructivos, que son las NM, las cuales no sólo invaden el tejido que les dio origen, sino que degradan su membrana basal y se "exportan" a tejidos alejados del de origen por alguna vía de diseminación, a causa de su carencia de una cápsula que la contenga (NM).

De acuerdo a su morfología se caracteriza por atipía microscópica, dada por 

• Mitosis, aumentada en número (Notorio en la NM, lo que le da el crecimiento rápido).
• Tamaños variables del núcleo y el citoplasma, con aumento de su relación morfológica. (NM).
• Formas variadas, lo que se denomina pleomorfismo. (NM)

Macroscópicamente, se puede observar una alteración local o total de la masa tisular a la cual pertenecen o se sitúan en el caso de las NM. Puede verse reflejado en la aparición de hemorragias y necrosis. 

Según el grado de diferenciación: 

1. I: Bien diferenciado. (Característico de NB)
2. II: Moderadamente diferenciado. (NM)
3. III: Indiferenciado, anaplasia (Característico de las NM).

Desde un enfoque  del derivado embriológico, o histogénesis, se clasifican en:

• Epiteliales
• de Tejido de Sostén, Músculos y Vasos
• de Tejido Linforeticular y Hemopoyético
• de Tejido Nervioso 
• de Melanocitos
• de Células Germinales

Según la gradación y la estadificación se clasifican en:

El grado hace referencia al estadío de diferenciación en el que se hallan las células tumorales, asi como el número de mitosis realizadas. Se jerarquiza del I al IV, aumentando el número en relacíon directa con su grado de anaplasia.

El estado tiene presente el tamaño de la lesión primaria, la extensión a ganglios regionales, y la presencia/ausencia de metástasis. Clínicamente tiene mayor valor que el grado. 

De acuerdo a estos dos criterios, se han unificado las nomenclaturas de las neoplasias por dos centros investigativos del cáncer que son :

• UICC (EE.UU.): Que toma la nomenclatura TNM (T lesion tumoral primaria, que la califica según la invasión, siendo 0=In Situ, y de 1 a 4=Aumento de la invasión directamente proporcional al número asignado; N (nodo) afectación al ganglio regional más próximo, que se califica con 0=Sin afectación y de 1 a 3=Afectación en aumento; M de metástasis hematógena, con calificación 0=Sin metástasis, y 1 o 2=Con metástasis hematógena).
• AJC (Francia): Que califica con estadíos del 0 al IV, especificando en cada estadío el tamaño, la diseminación, y la metástasis.

Y según el comportamiento biológico:

Clasificaión de Neoplasias

Neoplasias Epiteliales 
A. Benignas
De Revestimiento

Papiloma

• El Papiloma es un tipo de neoplasia epitelial benigna de revestimiento escamosa que apararece como una saliencia digitiforme, o verruga, que se puede hallar en piel (verrugas), genitales sexuales (condiloma) o en faringe de RN (múltiples), o en las de adultos (única en cuerdas vocales, o múltiples en infección por HPV).

De la epidermis y de los folículos pilosos que cuando se hallan pigmentados suelen confundirse con neoplasias malignas:

• Queratosis Seborreica son manchas de diámetro variable, formados por células basaloides pigmentadas por la queratina, que se ven de color pardo y con lupa se pueden ver porosas.
• Queratoacantoma que es una pápula de color carne que aparece en areas expuestas al sol, que presentan una erupción celular con un cráter central taponado por células queratinizadas, que se rodean de células epiteliales proliferantes (erupción).

B. Premalignas y Malignas

• Queratosis Actínica miden menos de un centímetro son de color pardo y tienen un aspecto rugoso. En la piel aparecen como cuernos cutáneos, e histológicamente se presenta una atipía en la membrana basal con disqueratosis y en el estrato córneo se presenta hiperqueratosis. 
• Carcinoma Epidermoide: Segundo carcinoma de piel más frecuente en personas mayores por exposición al sol, luego del carcinoma basocelular, aunque también se halla en mucosas oral, de faringe, de esófago, pulmón, vagina, vulva, cuello de útero y pene: con mayor incidencia en hombres. Primero se presentan como carcinomas in situ, donde se ven: en piel como costras de color rojo, y en mucosas de color blanco. Luego invade la membrana basal formando nódulos indoloros que en la piel forman los cuernos cutáneos.
  Se ven en el corte histológico la presencia de  globos córneos y uniones intercelulares con desmosomas.
  Metastatizan primero por vía linfática a ganglios y luego por vía hemática.

Carcinoma epidermoide diferenciado con globos córneos

• Carcinoma Basocelular aparecen como telangectasias (piel perlada con vasos dilatados), que aparecen sólo en la piel pilosa. Son invasores pero no metastatizan. Son células semejantes a las de la capa basal de la epidermis.

Neoplasias Glandulares

A. Benignas (Adenomas)

• Papilomas
• Pólipos
• Cistoadenomas

B. Borderline

Límite entre benignidad y malignidad. Son característicos de ovarios.

C. Malignos (Adenocarcinomas)

• Poliposos

Neoplasias I

Existen mecanismos de adaptación celular ante agentes nocivos que son:


Atrofia: Reducción en el número y tamaño de las células pertenecientes al tejido injuriado, que se traduce sobre éste. Un ejemplo son los músculos que se inmovilizan por un período prolongado, como puede ser luego de un enyesado.
Hipertrofia: Aumento del tamaño celular y tisular, por creciemiento citoplasmático (aumento del metabolismo transcripcional), que se traduce en un aumento del tamaño de la célula; como ocurre en los músculos esqueléticos ante el ejercicio intenso prolongado (fisiológico) o aumento de los miocitos cardíacos ante una insuficiencia cardíaca (patológico).
Hiperplasia: Aumento del número de células, que se acompaña de hipertrofia generalmente. Puede ser fisiológico (útero durante el embarazo) o patológico (endometrio).
Metaplasia: Reemplazo de un tipo de células adultas por otras menos diferenciadas que se produce por diversos estímulos como pueden ser: 

Aparición de epitelio cilíndrico en la porción inferior
del esófago que reemplaza al estratificado plano.         

Estratificación plana de las ce del epitelio respiratorio
por consumo crónico de cigarrillos.

Neoplasia Cervical Intraepitelial

Neoplasia: Masa de tejido anormal cuyo crecimiento es excesivo e incoordinado en comparación con el tejido de origen y persiste en forma permanente luego de quitar la noxa, que no cumple función alguna. (Willis)
Conserva determinadas características:

Proliferación Autónoma

Crecimiento Excesivo y

Desorganizado

Los tumores contienen dos tipos de células: las neoplásicas, que son aquellas del parénquima, que están en proliferación descontrolada; y las células del estroma, que es el tejido       conectivo que rodea a la masa celular aportándole nutrientes y soporte.

Las neoplasias pueden ser de dos tipos:   

• Benignas: Tienen un crecimiento expansivo y lento, limitado al lugar en el que se produce debido a que poseen cápsula que contiene las células. Son células diferenciadas, pero NUNCA anaplásicas. 
• Malignas: Poseen un crecimiento ilimitado y rápido que no respeta límites de origen, y se pueden extender por degradación, a cargo de ellas, de la membrana basal, pudiendo "escapar" del tejido que le dio origen y diseminando a tejidos lejanos por medio de vía sanguínea, linfática o transcelómica. Pueden ser células que vayan desde una anaplasia, hasta una gran diferenciación.  

Diferenciación: Grado en que las células neoplásicas se asemejan a las células normales equivalentes tanto morfológica como funcionalmente.

Anaplasia: Es la falta de diferenciación por parte de una célula, que en el caso de una neoplasia da diagnóstico de cáncer. Contienen ciertas características que identifican las células y son:

• Pleomorfismo
• Morfología nuclear anormal con condensación de la cromatina
• Mitosis
• Pérdida de polaridad
• Células gigantes, que en ocaciones se hayan multinucleadas

Las Metástasis son mecanismos por los cuales las neoplasias MALIGNAS diseminan las celulas tumorales llegando a tejidos que estan lejos del tejido que les dio origen. Las metástasis pueden ser por tres vías: 

1. Transcavitación: Llegan a campos serosos como peritoneo, pericardio, pleura, por diseminación de una tejido vecino.
2. Linfática: Llegan a órganos que están en el recorrido linfático normal.
3. Hematógena: Llegan a los órganos que se anteponen en el recorrido venoso como pulmón e hígado.

La Displasia es una alteración del crecimiento, diferenciación y maduración de las células que aún no es una neoplasia, sino que es una lesión precancerosa. NO ES UN MECANISMO DE ADAPTACIÓN CELULAR!
Aparecer células mitóticas en estratos no basales de las capas celulares producto de la proliferación hacia la luz, núcleos grandes con respecto al tamaño citplasmático y pleomorfismo celular.
Son lesiones precancerosas. 

Displasia Cervical Uterina

Nomenclatura de neoplasias:  

ADENOMA: Tumores benignos epiteliales de aspecto glandular o derivados de glándulas.
 Los de aspecto macizos pueden ser:

• Quistes: Cistoadenoma
• Sobresaliencia quística: Papilomas 
• Sobresaliencia quística sobre capa mucosa: Pólipos.   

OMA: Tumores benignos del parénquima.
CARCINOMAS: Tumor Maligno de células epiteliales:

• De revestimiento: Carcinoma escamoso
• Secretor: Adeno-carcinoma

SARCOMA: Tumor maligno derivado del tejido mesenquimal.

 

El papiloma es un adenoma que sobresale micro o macroscópicamente del tejido normal, mientras que el pólipo hace sobresaliencia sobre epitelios mucosos.  

Pleomorfismo en Gl Parótida

 

Teratoma ovárico. Presencia de múltiples ce mesenquimales.

Los teratomas se producen sobretodo en ovarios donde existen células pluripotenciales, por lo que aparecen células de distintos tejidos.

Existen dos conceptos que NO SON NEOPLASIAS, pero que tienen estrecha relación con éstas:

TC que muestra un hamartoma en pulmón izq

1. El Hamartoma, que es una diferenciación aberrante que puede producir una masa de células especializadas, desorganizadas, pero maduras; pertenecientes a un tejido típico de la zona. Un ejemplo es una hamartoma en pulmón, que contiene alvéolos, cartílago,  vasos sanguíneos y linfáticos, músculo liso y conectivo. 
2. El Coristoma, que es un resto ectópico de tejido normal que no pertenece al tejido en el que se encuenttra. Un ejemplo es el resto nodular pancreático en la mucosa del intestino.

Granuloma

El Granuloma es una forma de Inflamación Crónica en el cual la persistencia de la noxa, que genera la diferenciación de los macrófagos a células epiteloides que rodean al agente "inactivándolo".
Puede tener dos orígenes: 

Granuloma por cuerpo extraño. Ce gigantes con nucleos difusos

• Cuerpo extraño: Objetos inertes que generan la extravasión de grandes cantidades de macrófagos, visibles sólo macroscópicamente, que se diferencian a células epiteloides (aspecto de epitelio); que rodean al cuerpo extraño, pero que no tienen capacidad fagocítica. Éstas pueden fusionarse formando células gigantes polinucleares cuyos nucleos se disponen en forma difusa. 

Ce gigante de Langhans.

• Inmunitario: Partículas insolubles, como son las micobacterias (como TBC). El agente es ingerido por el macrófago y presentado a un Lt CD8, que comienzan a secretar IL-12 que activa mas macrófagos que sintetizan IL-1, TNF e INF gamma, que reclutan mas monocitos que se acumulan y diferencian a células epiteloides y comienzan a fusionarse organizando los núcleos de la nueva célula multinucleada en forma de herradura, denominadas ce gigantes de Langhans. El granuloma se haya rodeado por linfocitos y neutrófilos. 

El granuloma puede seguir vías evolutivas como:

1. Necrosis caseosa.
2. Fibrosis
3. Calcificación

Existen diversas enfermedades Granulomatosas como: 

• TBC
• Lepra
• Cripto Sarcoidosis
• Enfermedad del arañazo de gato
• Histoplasmosis

Inflamación Crónica

Macrófagos, ce principal de la IC

La INFLAMACIÓN CRÓNICA es un proceso inflamatorio que se extiende a lo largo de semanas o meses, en los que conviven :

• Inflamación
• Lesiones tisulares
• Intentos de reparación

Diversas causas son generadoras de la IC, y pueden ser:

1. Persistentes: Micobacterias, hongos, algunos virus y parásitos; que son difíciles de erradicar, y producen reacción de hipersensibilidad tardía y pueden conducirse a una reacción granulomatosa.
2. Mecanismo inmunitario: Enfermedades autoinmunes que provocan daño tisular e IC comunes como la artritis reumatoidea o lupus erimatoso.
3. Exposición prolongada a noxas (exógenas o endógenas): Inhalación de sílicos o hipercolesterolemia o diabetes q pueden llegar a generar placas aterómicas.

La IC se caracteriza por tres aspectos que son:

• Infiltración de fagocitos monucleares 
• Destrucción tisular por las células inflamatorias o por la noxa
• Angiogénesis (formación de nuevos vasos) y Fibrosis (fibrilación del nuevo tejido)

Infiltración:

Se produce la activación de los macrófagos por medio de los Lt o los NK que producen la sustancia activadora, el INF gamma, que provocan en estos el aumento de enzimas lisosomales, aumento de la actividad fagocítica y producción de metabolitos, cuyo aumento conlleva a la IC.
Los metabolitos como el TGF beta, PDGF; así como fragmentos del colágeno, integrinas y fibrinopéptidos, provocan la atracción y activación de mas monocitos. El TNF alfa y la IL-1 reclutan Lt a los cuales el macrófago presenta el antígeno procesado activando al linfocito correspondiente, el cual va a secretar mas INF gamma, y por otro lado TNF alfa e IL-17 que promueven el reclutamiento de los macrófagos.
La eoxina atrae PMN, sobretodo los eosinófilos, que secretan la PBM (Proteína Básica Mayor), sobretodo en infecciones por parásitos, que genera daño tisular.
Los linfocitos T que han sido activados secretan IL-12 que actúa como coestimuladora entre linfocitos, y por otro lado pueden activar a los linfocitos B, en los que provoca la diferenciación a plasmocitos que secretan Ac específicos. Por otro lado, puede haber acumulación de los mismos, dandole al M/O un aspecto de tejido con centros germinativos.
Los mastocitos pueden unir a su Rc FC Ig E que produzcan reacciones anafilácticas con liberación de Histamina y metabolitos del AA.

Destrucción tisular:

El daño tisular se genera por productos de los macrófagos como son: proteasas, metabolitos activos del oxígeno (IROS), metaloproteínas encargadas de degradar el colágeno de la MEC,  y la PMB.

Angiogénesis y Fibrosis:

Angiogénesis a partir de vasos preexistentes

El VEGF secretado por los macrófagos provoca ramificaciones colaterales de los vasos preexitentes que comienzan a expresar Rc VEGF-2 con actividad Tyr-K; mientras que las angiopoyetinas reclutan las células perivasculares y el TGF beta estabiliza los nuevos vasos por formación de la nueva MEC perivascular, sobretodo colágeno. 

Otro origen posible es a partir del reclutamiento y diferenciación de células de la médula ósea denominadas CPE.

Mientras esto se produce, las metaloproteasas van librando de MEC el espacio que ocupara el neovaso. Esto se produce entre los primeros 3 días.

Fibrosis

En los días siguientes hasta el 10mo día aparece la fibrosis, tipo de reparación, que se genera por un aumento de la proliferación y proliferación de los fibroblastos producto de factores secretados por los macrófagos como TGF beta, PDGF, EGF, FGF y citocinas como IL-1 y TNF alfa secretadas a la vez por los mismos fibroblastos, los cuales aumentan su producción de colágeno III a grandes niveles, provocando el colapso de los nuevos vasos, lo que genera una cicatriz avascular. Las colagenasas se hayan detenidas debido a inhibidores de proteasas secretados durante el proceso de cicatrización.

Inflamación Aguda

La inflamación es una respuesta inmune innata por parte de los tejidos ante la llegada de un agente lesivo al mismo, que comprende tanto procesos vasculares como celulares, y están mediados por moléculas químicas como factores de crecimiento, quemoquinas, citoquinas, entre otras. 


De acuerdo al tiempo en el que perdura la inflamación en el tejido, se lo puede clasificar en agudas y crónicas.


INFLAMACIÓN AGUDA:
La inflamación se puede producir por una variedad de noxas como pueden ser 

1. Infecciones: Bacterias, virus, parásitos.
2. Traumatismo: Romo o penetrante.
3. Agentes: Físicos (irradiación o temperaturas extremas) o químicas (componentes químicos ambientales).
4. Reacciones inmunitarias: Alergias, anafilaxia, trastornos autoinmunitarios.  

El proceso inflamatorio agudo comienza con una vasoconstricción producto del SNA o entotelinas, que dura unos pocos segundos; y se continúa inmediatamente con una vasodilatación por acción de las moléculas de HISTAMINA por parte de los mastocitos (células del tejido conectivo) que se liberan por estimulacion del sistema del complemento c3b o c5a, o por unión a su MP de IgE con su correspondiente antígeno;  produciendo los signos clínicos de rubor y calor. Por la unión específica de la histamina a los receptores H1 del endotelio, se produce un aumento del calcio intracelular que activa la sintasa de óxido nítrico, cuyo producto, el NO, llega al músculo liso donde activa la guanilato ciclasa produciendo un incremento de concentraciones de GMPc que activa la proteinquinasa dependiente de la GMPc, que disminuye las concentraciones de calcio citosólico, causando la relajación del músculo liso y disminuyendo el tono vascular.

El otro cambio a nivel vascular es el aumento de la permeabilidad que puede tener varios orígenes (factores como bradicina, TNF alfa, INF gamma, leucotrienos, epitelio necrótico o apoptótico, etc), pero que todas culminan con la formación de poros entre las células endoteliales por acortamiento de la maquinaria proteico contráctil citosólica, que permiten primero el paso de agua y sales formando un EXUDADO, líquido intersticial edematoso con ausencia de proteínas, que luego pasa a ser un TRANSUDADO, que es el mismo líquido, pero con proteínas producto del agrandamiento de los poros interendoteliales.

Ce sanguíneas Extravasándose

Al mismo tiempo, producto del TNF alfa e INF gamma, comienzan a expresarse moléculas de adhesión sobre el endotelio como 

• Selectinas: (P y E) que se unen a Rc leucocitarios denominados Sialil-Lewis X.
• Flia de Ig: Como los Rc I-CAM1 y V-CAM1 que se unen a integrinas leucocitarias como VLA4 y LFA4 respectivamente.
• Mucina: Rc Gly-CAM1 que reconocen las Selectinas L de los leucocitos.

que lo que logran es una adhesión y extravasación de las células del vaso.

Una vez que los Neutrófilos, primeras 12 hs, han atravesado el endotelio vascular, se produce una "migración" por el tejido intersticial mediante un proceso denominado quimiotaxis, mediada por agentes exógenos como N-Formil-Met (pared bacteriana), o endógenos como la IL-8, Leucotrieno B4 o C5a; que por medio del aumento de Calcio intracelular, generan expansiones citosólicas denominadas FILÓPODOS, que contienen proteínas contráctiles como miosina y actina que producen movimientos ameboides de desplazamiento. 

Los últimos dos pasos que culminan el proceso inflamatorio agudo son: el reconocimiento y la digestión de los productos nocivos que se realiza por medio de: 

1. Rc Tipo Toll: Que reconoce los PAMPs (Patrón Molecular Asociado a Patógenos) que se hallan en estructuras o productos microbianos como los lipopolisacáridos, RNA de doble cadena, proteoglucanos bacteriano, C y G no metilados, etc. 
2. Prot G: Péptidos de N-Formil-Metionina, quimicionas, mediadores lipídicos de la inflamación, que activan la Prot G aumentando los niveles de Calcio intracelular movilizando a la célula.
3. Rc de citocinas: Como el INF gamma de los NK y LTC.
4. Rc de Opsoninas: Que son Fc Gamma, Lectinas (se unen a azúcares) y Prot del complemento.

La digestión del agente nocivo fagocitado se puede realizar por medios dependientes de oxígeno, como en el caso de los mecanismo oxidativos como la utilización de H2O2, O2- o del NADP+, que generan la destrucción en sus estructuras, en los neutrófilos la producción a partir del peróxido de hidrógeno con Cloro, por las mieloperoxidasas, de un alto agente antimicrobiano; o agentes no oxidantes como pueden ser bactericidas, lactoferrina, Proteína Basica Mayor en eosinófilos, etc.

Todos estos procesos degradativos no sólo degradan al agente agresor cuando es endocitado, sino en también en casos en que el tamaño impide la "deglución" , se produce la liberación al medio de los mismos, que entran indefectiblemente en contacto con las células del intersticio en el que actúan, generando DAÑO TISULAR. 

La inflamación aguda finaliza cuando entran en juego distintas moléculas antiinflamatorias como la citocina TGF beta (Factor de Crecimiento Transformante) producido por los macrófagos. 

Video resumen de IA

A nivel macroscópico y microscópico se pueden distinguir cuatro tipos de inflamación aguda:

• Serosas: En la que se produce el vertido del plasma de las celulas mesoteliales que revisten peritoneo, pleura y cavidades pericárdicas.
• Fibrinosas: Se produce un aumento de la permeabilidad vascular y un estímulo procoagulante en la MEC que activa al FXII de la cascada de coagulación, el cual transforma la proteína plasmática exudada fibrinógeno en fibrina. Se ve en meninges, pericardio, pleura, etc.

Pericarditis Fibronosa

M/O Pericarditis Fibrinosa

• Purulenta: Aparece PUS, que es un líquido de color amarillo o verdoso, segregado por el tejido infectado, que contiene suero, leucocitos, células muetas, etc.

Apendicitis Aguda

Apendicitis Aguda al MO, con aumento del #leucocitos y pus.

Notado desprendimiento del epitelio

• Ulcerosa: Se produce el desprendimiento del tejido necrótico, y se puede producir en cualquier mucosa o dermis.

Ulcera Cervical

Lesión y Muerte celular

Para comenzar a entender el concepto de lesión y muerte celular, primero se debe aclarar el concepto de NOXA, que es todo agente injurioso, es decir, aquel que genera daño sobre la estructura y el funcionamiento celular.
La noxa puede tener orígenes físicos, químicos, biológicos, etc. 
Físicos: Temperaturas extremas, traumatismos,rayos ultravioletas, etc. 
Químicos: Monóxido de Carbono, cianuro, exceso en la concentración de glucosa sanguínea, etc.

Biológicos: Tenias, virus, bacterias, etc.

Por otro lado existen noxas como daños genéticos, defectos en la nutrición (obesidad o desnutrición extrema), reacciones anafiláticas, entre otras.
Las injuria celular se realiza a nivel mitocondrial, de membranas (plasmática y de organelas), citoesqueleto, aparato sintético, citoesqueleto... 

Cuando la noxa ataca a una célula, ésta responde de una manera adaptativa denominada LESIÓN CELULAR, en la cual la célula sufre cambios bioquímicos y estructurales, dependientes del tipo de noxa, de su exposición a la misma y el tipo de tejido. La lesión llega hasta un punto en el cual la célula ya no resiste el ataque y su adaptación es insuficiente conduciéndose a la MUERTE CELULAR. Este punto que se debe atravesar para llegar a la muerte se denomina punto de no retorno. 
Durante el tiempo que la noxa ataca se generan adaptaciones celulares que son la hipertrofia, la hiperplasia, la atrofia, o las acumulaciones intracelulares como pueden ser las grasas: de lípidos denominado esteatosis (gotas citosólicas) o de colesterol como los ateromas (en la capa íntima vascular) ; los pigmentos, como melanina o tatuajes; o de proteínas, denominado cambio hialino, producto del malfuncionamiento de chaperonas o de la maquinaria sintética por disminución del ATP o acumulación de calcio.  

Esteatosis en hepatocitos (Hígado graso)

Las noxas mas comunes son la hipoxia y la isquemia, que producen falta de oxígeno, como por ejemplo en la anemia, y disminución del aporte sanguíneo al tejido respectivamente. En ambos casos el daño mas importante es la disminución del aporte de oxígeno al tejido, lo que desencadena una disminución en la producción de ATP (adenosina-tri-fosfato) debido a la ausencia del último aceptor de electrones en la cadena respiratoria mitocondrial, el oxígeno, cadena encargada de producir la enegía en forma de ATP. La ausencia de esta vital molécula encargada de mediar el metabolismo activo celular, produce una serie de inactivaciones enzimáticas como: 

1. Bomba Na+/K+ ATPasa: Genera un desequilibrio osmótico (acumulación de sodio intracelular), que acarrea la entrada de agua con la consiguiente "dilatación" celular (tumefacción) con pérdida de las microvellosidades, las células que las posean; proceso denominado protución.
2. Bomba Ca+2 ATPasa: Provoca disminución de la concentración de Calcio en el RE (retículo endoplásmico)  y aumento en el citosol, lo que conlleva a la activación de proteasas, DNAsas y fosfolipasas, que degradan proteínas, el DNA nuclear y fosfolípidos de membrana respectivamente. 

Por otro lado, los transportadores de electrones que participan de la cadena respiratoria mitocondrial, quedan "cargados" de esos electrones siendo especies altamente radiactivas que cuando toman contacto con distintas estructuras celulares le transfieren los electrones desintegrando estas moléculas como ocurre con los lípidos de membranas intracelulares que se rompen liberando el contenido. Estas moléculas de oxígeno con electrones libres en la última capa se denominan IROx (Intermediarios Reactivos del Oxígeno)

La isquemia en un órgano se denomina INFARTO y puede ser de dos tipos:

• Rojos (Hemorágicos): Que son aquellos que tienen doble irrigación, por lo que la sangre sigue llegando al lugar del infarto.  Ejemplo, el pulmón. 
• Blancos (Anémicos): Aquellos que tienen irrigación terminal o compromiso venoso. Es el caso del infarto de miocardio, en el que al principio el infarto es rojo, pero luego se reabsorve la sangre y termina siendo un infarto blanco como lo es (tiene circulación temrinal).

Infarto de Miocardio, infarto blanco 

Cuando la noxa pasa el punto de no retorno, el cambio es IRREVERSIBLE y la célula se conduce a la muerte, que puede ser de dos tipos:  

Apoptosis: Que es una muerte PROGRAMADA que puede ser tanto fisiológica como patológica, en la se generaran poros en la membrana mitocondrial externa (MME) producto de la activación de fofolipasas dependientes de calcio, que permite el escape de una proteína de membrana, particpadora de la cadena respiratoria, denominada cytocromo c que desencadena la activacion de proteasas denominadas caspasas que degradan todo el material proteico celular, y que pueden ser activadas también por factores externos como la molécula FasL (Fas ligando) que se une a un receptor Fas de membrana que se activa intracelularmente, activando así a las caspasas.

Los cambios que se generan en la celula abarcan la formación de "grumos" en su superficie rodeados de membrana, los cuales se sueltan y son fagocitados por macrófagos circundantes y células vecinas; por lo que no hay rastros de la celula muerta en el tejido circundante.

Necrosis: Es una muerte PATOLÓGICA y acompañada de un PROCESO INFLAMATORIO, que se produce cuando la célula pasa el punto de no retorno y muere. Un efecto característico de la necrosis es la liberacion de las enzimas lisosomales, por ruptura de su membrana, lo que genera un gran daño celular por destrucción de estructuras citosólicas que terminan con la ruptura y escape de estas enzimas activas al espacio tisular donde se genera daño. La activación enzimática lisosomal, se produce por aumento del pH producto de la glucólisis anaerobiótica que genera, además, en determinado momento la desnaturalización incluso de las proteasas, por lo que las celulas adquieren un aspecto difuso (célula fantasma). A nivel nuclear, se produce la picnosis, que es la retracción del núcleo por condensación de la cromatina; luego acontece la destrucción del DNA por DNAasas (activadas por Ca+2) que producen una fragmentación de la cromatina denominada cariorrexis, que se continúa con la cariolisis, que es la disgregación del núcleo. 

Estos cambios son visibles a nivel del M/O, que se ve con un aumento de la eosinofilia citoplasmática por degradación proteica, y basofilia nuclear.

La necrosis puede ser de 4 tipos principales:

Necrosis Coagulativa (Infarto de
miocardio)

En la necrosis coagulativa, la celula adquiere el aspecto fantasma, es decir, no pierde su membrana plasmática por lo que se denomina necrosis SECA. 

Se produce en todas las muertes hipóxicas, excepto en las del SNC.

Necrosis Licuefactiva (i cerebral)

En la necrosis licuefactiva hay una agresión bacteriana o fúngica con pérdida de citoplasma y reclutamiento de leucocitos que degradan el material, por lo que es una necrosis HÚMEDA, con presencia de pus, que son restos de células fagocitadas y productos de la fagocitosis.

La gangrena es una necrosis combinada de necrosis coagulativa y lucuefactiva que se presenta en extremidades que han tenido una necrosis coagulativa, pero que el tejido indefenso ha sido ocupado por bacterias.

Necrosis Caseosa (TBC)

La necrosis caseosa es un tipo de necrosis coagulativa en la que se produce, por conjugación del calcio intracelular junto a las grasas depositadas en el citosol de las celulas pulmonares, un tejido necrótico de aspecto semisólido parecido al queso. Se da en los ganglios de las personas infectadas con la mycobacterium tuberculosis.

Necrosis Grasa (Pancreatitis aguda)

La necrosis grasa se produce en la pancreatitis aguda, en donde la lipasa pancreática degrada grasa del mesenterio y aparecen saponificaciones sobre el mismo por conjugación de los lípidos con el calcio. Son visibles macroscópicamente.

Necrosis gomosa en muslo y pierna 

La necrosis gomosa tiene un aspecto similar al las necrosis caseosa, y se da principalmente en las sífilis.







La necrosis fibrinoide es aquella en la que el tejido necrótico se produjo por depósitos de complejos inmunes y reemplazo del tejido necrótico por material de fibroblastos. Se ve sobretodo en la vasculitis.



Los acúmulos celulares son un tipo de adaptación celular en la que el citoplasma se carga de moléculas que pueden ser tanto endógenas como exógenas:

1. ENDÓGENAS: Se acumulan por un ritmo acelerado o normal del metabolismo de esa molécula. Como puede ser la síntesis y exportación celular de proteínas. 
2. EXÓGENAS: Incapacidad para degradar o transportar la sustancia. 

• Lípidos: Ejemplos son: 

1. Esteatosis en hígado, principalmente, en la que las gotas lipídicas corren el núcleo hacia un costado. 
2. Colesterol y ésteres del colesterol: Que pueden llegar a formar ateromas en la capa íntima de las arterias, o los xantomas en los macrófagos del tejido conectivo que aparecen con un aspecto espumoso. 

• Proteínas: Acúmulos renales productos de una deficiencia en el filtrado glomerular, seguido de la rebsorción de las células tubulares. 
• Cambia hilalino: Acúmulos de proteínas tanto intra como extracelular.
• Glucógeno: Gotas claras en el interior del citoplasma. 
• Pigmentos: 

1. Endógeno, como la melanina, la hemosiderina o lipofuccina (lípidos mas proteínas).
2. Exógenos, como los pigmentos de los tatuajes o inhalación de carbona proveniente de la polución.